Heute geht es ein zweites Mal um die Tranexamsäure in der Notfallmedizin. In diesem Blogbeitrag betrachten wir einige Studien zum Thema Tranexamsäure bei Trauma, beleuchte das Für und Wider und wie immer komme ich auch zu einem persönlichen Fazit.
Am Ende dieses Beitrags sollst du nachvollziehen können, weshalb ich bei manchen Blutungen Tranexamsäure gebe und bei manchen eben auch nicht.
Was mir noch wichtig ist bevor wir starten: Studien sind Studien. Viele sind gut, einige sind besser und ganz viele sind ausgesprochen schlecht. In diesem und auch den folgenden Blogbeiträgen werde ich Studien anbringen. Die Auswahl der zitierten Studien wird sehr subjektiv sein und den Platz in Beiträgen finden, weil Sie mich
- sehr überzeugt haben,
- gar nicht überzeugt haben,
- aus verschiedenen Gründen von allgemeinem Interesse zu sein scheinen oder
- unabhängig vom Design in mein Konzept passen, Zusammenhänge zu vermitteln und Dinge verständlich darzulegen.
Ich lade dich ein, dir ein eigenes Bild zu machen und dich über die hier präsentierten Grundlagen hinaus ganz aktiv mit diesen Themen auseinanderzusetzen. Meine Beiträge können und sollen nur ein Denkanstoß sein.
Und jetzt geht’s los:
Tranexamsäure bei Blutung durch Trauma
Im Falle eines schweren Traumas kommt es schlechtestenfalls zur Ausbildung einer Traumatisch Induzierten Koagulopathie (TIC). Eine gefürchtete Folge dieser Koagulopathie ist die Hyperfibrionolyse, deren Pathophysiologie und Folgen ich im ERSTEN TEIL bereits genauer beschrieben habe. Um zu beobachten, wann diese Koagulopathie auftritt und ob Tranexamsäure hierbei hilfreich sein kann, wurden in den vergangenen Jahren viele Studien durchgeführt und publiziert. Einige dieser Untersuchungen hebe ich hier hervor.
Wann beginnt die Koagulopathie?
Vor noch nicht allzulanger Zeit dachte man, dass die Koagulopathie nach Trauma vor allem im Laufe der Zeit und auch als Folge der medizinischen Behandlung auftritt. Diese These konnte weitestgehend widerlegt werden. Zwar sind die damals als letale Trias bezeichneten Faktoren der Hypothermie und Dilution (durch Infusion) zwar noch wichtige Faktoren, die nicht außer acht gelassen werden dürfen, jedoch müssen wir die TIC heute definitiv als pathophysiologischen Prozess mit eigener Entität nach Trauma verstehen. Dies wird unter anderem durch diese Studie deutlich:
FLOCCARD ET AL publizierten 2012 eine (ausgesprochen) kleine Untersuchung, die jedoch früh mein Verständnis der Pathophysiologie förderte und das Bild komplettierte. Die Arbeitsgruppe setzte eine prospektive Observationsstudie auf und untersuchten noch am Unfallort 45 Traumapatienten, und nahmen ihnen Blut ab, noch bevor andere medizinische Maßnahmen wie Beispielsweise die Infusionstherapie begonnen wurde. Untersucht wurden verschiedene pro- und auch antikoagulatorische Gerinnungsfaktoren. Hierbei wurde festgestellt, dass bereits zu diesem Zeitpunkt bei 56% der Fälle abnormale Ergebnisse bei den Gerinnungsfaktoren vorlagen. Da viele Patienten zum Zeitpunkt der Blutentnahme (noch) nicht im fulminanten Schock waren, aber dennoch die beschriebene Veränderungen der Laborparameter vorlagen, schlossen die Autoren daraus, dass die Koagulopathie durch das Ausmaß des Traumas und weniger bedingt durch den Schock sei.
Weitere Studie (HIER und HIER), die das präklinische Setting mit einbezogen haben, zeigten, dass die frühzeitige Gabe von TXA dazu führen kann, dass Fibrinspaltprodukte reduziert und das Ausmaß einer Hyperfibrinolyse in der anschließenden Gerinnungsdiagnostik im Schockraum verbessert werden kann.
Die hier beschriebenen Untersuchungen lassen weitestgehend klinische Rückschlüsse auf den Beginn und die Pathophysiologie der Koagulopathie nach Trauma zu und sollen für dich als „repräsentativ“ für viele weitere Untersuchungen (z.B. auch labortechnische Untersuchungen / in vitro Studien etc.) gelten, ohne hier noch weiter in die Tiefe zu gehen.
Stattdessen möchte ich mit den folgenden Untersuchungen noch ein wenig mehr in die Tiefe gehen. Frühzeitig wurden Daten aus dem militärischen Setting publiziert. Hier wurde die Wirkung von TXA unter Berücksichtigung des speziellen Umfelds von Krisen- und Kriegsgebieten betrachtet. Eine meiner Lieblingsstudien aus diesem Bereich ist die MATTERS Studie, auf die im weiteren Verlauf auch weiterführende Analysen folgten.
Eckdaten zu MATTERS
– Retrospektive Observationsstudie aus Traumaregistern der USA und UK.
– 896 Patienten: 293 erhielten TXA
– Einschlusskriterien:
Patienten, die im Gefecht ein Trauma erlitten und mindestens ein Erythrozytenkonzentrat (EK) innerhalb von 24 Stunden erhielten.
– Für Subgruppenanalyse Definition Massivtransfusion: > 10 EK innerhalb der ersten 24 Stunden.
– TXA Gabe erfolgte entweder
durch klinische Entscheidung des Arztes oder
bei viskoelastischem Nachweis einer Hyperfibrinolyse, wobei
im weiteren Beobachtungszeitraum protokollbasiert die TXA Gabe erfolgte, wenn eine Therapie mit Blutprodukten notwendig war.
– TXA Dosierung:
1g i.v. als Bolus und
weitere Gabe nach klinischem Eindruck des behandelnden Arztes.
– Primäre Endpunkte:
Krankenhausmortalität in 24 und 48 Stunden.
30 Tage Mortalität.
– Sekundäre Endpunkte:
Notwendigkeit der Transfusion
Gerinnungsparameter im Standardlabor zum Zeitpunkt der Klinikaufnahme, Eintreffen auf
Intensivstation.
TXA Dosierung
Komplikationen: Tiefe Venenthrombose und Lungenarterienembolie
In der MATTERS Studie wurden also retrospektiv 896 Patienten nach Trauma untersucht. 293 Patienten erhielten im Rahmen der Versorgung TXA. Als Endpunkte wurden die Mortalitätsraten nach 24 und 48 Stunden sowie nach 30 Tagen untersucht. Zudem beobachtete man unter anderem die Rate thromboembolischer Komplikationen. Im Ergebnis profitierten die Patienten der TXA-Gruppe. In einer Subgruppenanalyse massivtransfundierter Patienten konnte das Ergebnis besonders zugunsten der TXA-Gruppe dokumentiert werden.
Bezüglich thromboembolischer Komplikationen zeigten sich deutlich erhöhte Zahlen sowohl der tiefen Beinvenenthrombosen als auch der Lungenarterienembolie. Allerdings gingen die Autoren an dieser Stelle richtigerweise kritisch mit diesem Ergebnis um, da genau dieser Teil der Untersuchung aufgrund des retrospektiven Studiendesigns mit Vorsicht zu genießen ist. Grundlage für die Auswertung waren nämlich keine gut dokumentierten klinischen Zeichen, sondern schlicht und einfach die Diagnose-Codes, was natürlich viel Platz für Fehler lässt.
Nun, mit den bisher genannten Studien hast du sicher schon ein gewisses Bild. Aber was ist mit zivilen Daten? Lass uns jetzt noch ein wenig weiter in die Tiefe gehen und die wohl „berühmtesten“ Studien näher beleuchten:
Sicherlich die mit Abstand am meisten diskutierte und auch vielfach zitierte Studie zu TXA und Trauma ist die CARSH-2 Studie. Gründe für diese heiße Diskussion ist klar:
- Derzeit größte prospektive Studie zu TXA und Trauma
- Signifikantes Ergebnis (pro TXA)
- Viele Punkte, die bei näherer Betrachtung diskutiert werden können
Aber ich will nicht vorgreifen. Lass uns zunächst in die Eckdaten sehen:
Eckdaten zu CRASH-2 (Studie zu Blutung nach Trauma)
– Randomisierte, doppel-blinde, placebo-kontrollierte Studie
– 20.127 Patienten: 10.060 mit Tranexamsäure, 10.067 mit Placebo
– Einschlusskriterien:
Signifikante Blutung nach Trauma (RR < 90mmHg und/ oder HF > 110/Min).
Unsicherheit des Arztes, ob Tranexamsäure indiziert ist oder nicht.
– Intervention:
1 g Tranexamsäure über 10 Minuten, anschließend 1 g über 8 Stunden.
– Primärer Endpunkt:
Tod innerhalb von 28 Tagen.
– Ergebnisse:
Signifikante Reduktion der Gesamtsterblichkeitsrate / Sterblichkeit durch Blutung gesamt.
Besonders deutliche Reduktion der Sterblichkeit, wenn Tranexamsäure innerhalb der ersten Stunde appliziert wurde.
Erhöhte Sterblichkeitsrate, wenn Tranexamsäure nach 3 Stunden appliziert wurde.
Kein Unterschied in Häufigkeit thromboembolischer Komplikationen im Gruppenvergleich.
Soweit, so gut. Spannend war hierbei nicht nur, dass TXA tatsächlich signifikant die Sterblichkeitsrate reduzierte, sondern dass dieser Effekt offensichtlich nach 3 Stunden ins Gegenteil umschlug, wofür es bis heute tatsächlich keine wirkliche Erklärung gibt.
Es Gabe allerdings auch viel Kritik an der Studie. So fehlte es zum Beispiel in dieser Untersuchung an standardisierten Messungen, um die Patienten bzw. Gruppen wirklich vergleichbar zu machen. Zudem erschien das Ausmaß Blutung in vielen Fällen nicht allzu ausgeprägt. So erhielten nur 50,4 % der Patienten eine Bluttransfusion und wenn, dann im Median auch nur 3 Konserven, was ja tatsächlich nicht gerade einer Massivtransfusion entspricht. Blutprodukten wurden in der TXA-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe nicht eingespart. Insgesamt wurden auch nur 1.063 Tote dokumentiert, die durch eine Blutung verstarben und in die Untersuchung eingingen. Der weitaus größte Anteil verstarb am Schädel-Hirn-Trauma. Schließlich muss nochmals herausgehoben werden, dass über 95% eingeschlossenen Patienten aus Entwicklungs-/Schwellenländern kamen und selbstredend die kritische Frage gestellt werden muss, inwiefern diese Ergebnisse auf Industrieländer mit ausgesprochen modernen Rettungsdienstsystemen übertragen werden kann.
Dennoch: es ist und bleibt derzeit die größte prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie zu diesem Thema und man kommt an diesem Ergebnis nicht vorbei.
Allerdings gibt es ja auch noch „spezielle“ Traumata, die natürlich im Kontext TXA nicht vergessen werden dürfen. Hier meine ich im Speziellen das Schädel-Hirn-Trauma und komme somit unweigerlich zur CRASH-3 Studie.
Eckdaten zu CRASH-3 (Studie zu isoliertem Schädel-Hirn-Trauma)
– Randomisierte, doppel-blinde, placebo-kontrollierte Studie in 175 Kliniken aus 29 Ländern
12.737 Patienten randomisiert: 6.359 mit Tranexamsäure, 6.280 mit Placebo
– Einschlusskriterien:
SHT mit GCS ≤ 12 oder Nachweis einer intrakraniellen Blutung im CT.
weniger als 3 Stunden nach dem Trauma-Ereignis.
keine schwere extrakranielle Blutung.
Unsicherheit des Arztes, ob Tranexamsäure indiziert ist oder nicht.
Patienten mit deutlicher nach außen gerichteter Blutung wurden ausgeschlossen.
– Intervention:
1 g Tranexamsäure über 10 Minuten, anschließend 1 g über 8 Stunden
– Primärer Endpunkt:
Tod innerhalb von 28 Tagen.
– Ergebnisse:
Keine Reduktion der durch SHT verursachten Sterblichkeit.Keine Reduktion der Gesamtmortalität
Keine Unterschiede bzgl. des neurologischen Outcomes unabhängig vom Zeitpunkt der Applikation und unabhängig von der Schwere des SHT.
Kein Unterschied in Häufigkeit thromboembolischer Komplikationen im Gruppenvergleich.
Kommentar:
Nachträgliche Anpassung des primären Endpunkts sowie der Studiengröße von 10.000 auf 13.000 Patienten. Viele Subgruppenanalysen ohne signifikanten Effekt.
Kürzlich ist in der JAMA die Untersuchung von Susan E Rowell veröffentlicht worden. Hier wurde präklinische Gabe von TXA in einer multizentrischen, verblindeten, randomisierten Untersuchung in Kooperation von 20 Traumazentren und 39 Rettungsdienstbereichen untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten ab dem 15. Lebensjahr mit einer GCS ≤12 und einem systolischen Blutdruck von 90mmHg oder höher. Primärer Endpunkt war das neurologische Outcome nach 6 Monaten, welches in der TXA-Gruppe nicht verbessert werden konnte.
Und in Deutschland?
Die Vorhaltung von TXA auf den Rettungsmitteln ist -spätestens nach Veröffentlichung von CRASH-2- im deutschen Rettungsdienst exponenziell angesteigen (Studie hinterlegen), sodass du heute im Schockraum davon ausgehen kannst, dass die Tranexamsäure bei Indikationsstellung bereits gegeben sein könnte. Aber inwiefern hat die frühzeitige Gabe von TXA im deutschen Rettungsdienst auch wirklich Auswirkungen für unsre Traumapatienten? Die Antwort auf diese Frage muss man wohl zunächst noch schuldig bleiben, auch wenn es hierzu erste (retrospektive) Daten gibt, die einen Hinweis geben.
So publizierten z.B. WAIFAISADE ET AL IN EINER RETROSPEKTIVEN STUDIE von Traumaregisterdaten in Zusammenarbeit mit der ADAC-Luftrettung. Im Sinne einer „matched-pair-Analyse“ wurden zwei Gruppen definiert, in welchen sich die Patienten durch die Gabe oder den Verzicht von TXA unterschieden. 258 Patienten wurden in jede Gruppe eingeschlossen. Im Ergebnis zeigte sich zwar eine signifikante Reduktion der Sterblichkeitsrate; diese war allerdings nur zu Beginn zu beobachten. Im weiteren Verlauf konnte kein signifikanter Unterschied erkannt werden. Hier mussten die Autoren also zusammenfassen, dass die Gabe von Tranexamsäure den Tod „verzögerte“ und das „frühe Überleben“ verbesserte. Sicherlich werden weiterführende Untersuchungen notwendig sein, um die Frage nach dem Nutzen der TXA im deutschen Rettungsdienstsystem anschließend beantworten zu können.
Und hat TXA denn Nebenwirkungen?
Das ist eine wirklich gute Frage. Spannend ist, dass in den meisten der hier präsentierten Studien beinahe der Eindruck erweckt werden konnte, dass TXA keine wegweisenden Nebenwirkungen aufruft. Jedenfalls konnten keine signifikant erhöhten Komplikationsraten in den TXA-Gruppen dokumentiert werden. Somit gilt das Medikament -insbesondere in der Nutzen-Risiko-Abwägung- als sicher.
Sieht man jedoch genauer hin, kann man auch nicht behaupten, dass TXA frei von Nebenwirkungen sei. Besonders im Fokus stehen hierbei natürlich die Ausbildung von Beinvenenthrombosen und Lungenarterienembolien. Zwischenzeitlich konnten in mehreren Untersuchungen diesbezüglich erhöhte Komplikationsraten gezeigt und darüber hinaus aus Studien publiziert werden, die sogar erhörte Sterblichkeitsraten in den TXA-Gruppen dokumentierten. Ganz wunderbar sind von Heiko Lier und Marc Maegele einige Studien in einer Tabelle zusammengefasst, die ich HIERMIT ans Herz lege: Notfall Rettungsmed (https://DOI.org/10.1007/s10049-018-0471-2).
Fazit:
Zu Beginn dieses Beitrags habe ich dir versprochen, dass ich mit meinem persönlichen Fazit und meiner persönlichen Handhabung mit TXA bei der Traumaversorgung abschließe. Und jetzt ist es soweit.
Insbesondere auf Grundlage der hier vorgestellten Studienergebnisse gebe ich TXA. Ich gebe TXA sogar gerne! Allerdings nicht immer und bei weitem auch nicht jedem. Knackig zusammengefasst gehe ich folgendermaßen vor:
- TXA wenn ein begündeter Verdacht auf eine schwere Blutung (mit begründeter Gefahr der Ausbildung einer Hyperfibrinolyse) nach Trauma besteht. Für mich wegweisend sind das Ausmaß des Traumas und ich suche aktiv nach Schockzeichen, die es zu verhindern gilt.
- Ich warte nicht auf Ergebnisse einer viskoelastischen Diagnostik, wenn berechtigte Sorge besteht und vor allem nicht bei Patienten im Schock
- Die präklinische Gabe halte ich unter genannten Umständen für gerechtfertigt
- Im Zweifel entscheide ich mich aktuell EHER FÜR ALS GEGEN TXA
- Ich gebe keine TXA bei ISOLIERTEM SCHÄDEL-HIRN-TRAUMA, es sei denn in viskoelastische Diagnostik impliziert eine Indikation.
Dieses Vorgehen deckt sich grundsätzlich auch mit den Empfehlungen der derzeit führenden Leitlinien. Diese findest du
und
und
Du findest zu den Themen des Gerinnungsmanagements weitere Videos auf meinem YouTubeKANAL, die unter anderem die Tranexamsäure behandeln, aber auch weitere Aspekte des (leitliniengerechten) Gerinnungsmanagements einfach erklären.
Wenn dir mein YouTube Kanal gefällt, dann vergiss nicht, den Kanal zu abonnieren, damit du keine weiteren Videos verpasst.
Mir ist wichtig, dass als Ergebnis dieses Blogbeitrags „Tranexamsäure in der Notfallmedizin, Teil 2: Trauma“ herausgestellt wird, dass es:
- Evidenz gibt, die differenziert betrachtet werden muss, wenn es um TXA bei Trauma geht
- TXA Menschenleben retten kann, wenn es frühzeitig bei der richtigen Indikation eingesetzt wird (Schwere Blutung / Schock nach Trauma / nachgewiesene Hyperfibrinolyse)
- Es noch einige unbeantwortete Fragen gibt
- TXA sehr wohl Nebenwirkungen hat, die wir auch verantwortungsbewusst berücksichtigen sollten
- Es keinen Grund gibt, TXA bei einer Schürfwunde am Knie zu applizieren.
Wenn du hierzu Fragen oder Anmerkungen hast, dann hinterlasse doch gern eine Nachricht in den Kommentaren meines Kanals oder in den Sozialen Medien oder schreib einfach eine Mail.
Freue mich auf den dritten Teil der Serie „Tranexamsäure in der Notfallmedizin“!
Bis dahin,
Sebastian.
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